domingo, 26 de octubre de 2008

El Dr. Blesa es Director del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona

P. Se ha definido la situación, en relación con la enfermedad de Alzheimer, como de crisis global. ¿Puede considerarse proporcionada esta calificación?
R. Es ya una crisis global largamente anunciada y con claras perspectivas de empeorar. La incidencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la población menor de 65 años es de 0,5 nuevos casos por 100.000 habitantes al año. Esta cifra crece exponencialmente con el envejecimiento hasta alcanzar una media de 6 (4 en Rochester y 12 en la población afroamericana de Nueva York). En estos momentos se ha calculado que la prevalencia mundial de la EA es de unos 20 millones de pacientes. Dado el progresivo envejecimiento de la población se estima que estas cifras se doblaran cada década, llegando a los 40 millones de afectados en 2020 y a 80 en 2040, sobre todo a expensas de los países en vías de desarrollo.

P. A pesar de los esfuerzos, los avances son lentos y titubeantes. Si le parece, comentemos algunos aspectos relativos a terapéutica, factores de riesgo, conocimiento de las bases fisiopatológicas, etc. Se han generado grandes expectativas sobre las posibilidades de la inmunoterapia, tanto contra la polimerización del amiloide como de tau. Sin embargo, los resultados no parecen materializarse. ¿Cuál es su opinión sobre las expectativas de la inmunoterapia en este momento?
R. Los estudios experimentales han demostrado la extraordinaria eficacia de la inmunoterapia en reducir el amiloide cerebral. Los resultados de los ensayos clínicos actualmente en marcha con inmunoterapia activa y pasiva en enfermos de Alzheimer (vacuna, anticuerpos anti-amiloide e inmunoglobulinas), nos permitirán conocer en un futuro próximo la bondad de dichos tratamientos en el ámbito clínico.

P. Mientras se desarrollan nuevas terapias se intenta avanzar en mejorar la calidad de vida de los pacientes. Puede que la administración de medicamentos en parches y otras formas de liberación prolongada puedan suponer un progreso. ¿Cree que van a suponer un beneficio para el paciente?
R. Los fármacos de los que disponemos actualmente para el tratamiento de la EA seguirán siendo la única alternativa terapéutica específica en los próximos años. Cada paso encaminado a facilitar la administración de los mismos, aumentar su eficacia y reducir los efectos adversos sigue siendo un objetivo prioritario. La administración de una dosis única con fórmulas de liberación retardada (galantamina, donepecilo) supone un avance en el tratamiento diario de este tipo de enfermos, añosos y con pluripatología. Además, la administración transdérmica mediante el parche de rivastigmina favorece claramente la posibilidad de alcanzar una dosis terapéutica óptima al disminuir drásticamente los efectos adversos gastrointestinales. Además, facilita el tratamiento de los enfermos agitados y/o con problemas de deglución.

P. Tal vez una de las controversias más interesantes del momento versa sobre la observación de la falta de progresión de la enfermedad en los grupos placebo de los ensayos clínicos. ¿Considera que hay una explicación satisfactoria?
R. Lon Schneider presentó su estudio en la International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) de Chicago acerca del placebo en la EA. Se basó en el metaanálisis de 103 ensayos farmacológicos realizados entre 1991 y 2005, de los que fue capaz de extraer datos suficientes para proceder a su análisis en 87. Primero no encontró que hubiese cambios en cuanto a la puntuación global a lo largo de dichos 15 años de ensayos. El MMSE declinó en los placebos una media de -0,73 (DE = 0,94) y 2,77 (DE = 0,94) a los 6 y 12 meses, respectivamente. En los mismos períodos los cambios de la ADAS-Cog fueron de 1,44 (DE = 1,58) y de 4,13 (DE = 2,39). Además, demostró que, cuando el tamaño de la muestra de placebo era inferior a 100 sujetos, a los 6 meses tenían un 37% de posibilidades de no mostrar ningún cambio, mientras que en grupos placebo de 200 o más participantes todos evidenciaban empeoramiento. A los 12 meses el 95% de los grupos placebo mayores de 100 declinaban de forma significativa.

En la misma conferencia, Roy Jones demostró que los pacientes que habían permanecido en el grupo placebo en los distintos ensayos con donepezilo, iniciados entre 1995 y 1999, habían declinado más lentamente (MMSE declinó -0,56 puntos en la semana 24 y ADAS-Cog 1,03 puntos), en relación con los grupos que lo habían hecho en anteriores ensayos entre 1990-1994 (MMSE -1,28 puntos y ADAS-Cog 1,82 puntos). Otro punto relevante y sorprendente de su presentación fue la demostración de que los placebos con MMSE más bajos eran los que tenían menor tendencia a declinar.

Los datos de ambos investigadores sugieren que, en la actualidad, en los ensayos clínicos en los que se prevea un declinar cognitivo, será necesario considerar que existe la evidencia de que, en algunos casos, el grupo placebo tiene tendencia a declinar menos que en los estudios realizados hace una década. La forma de asegurar dicho declinar debe radicar en la planificación de la duración del estudio, (no inferior al año) con una muestra en el grupo placebo igual o superior a los 200 participantes y con un grado de enfermedad leve a moderado.

P. Junto a las opciones medicamentosas se podrían adyuvar diversas posibilidades, como los hábitos nutricionales, a la vista de los resultados positivos de algunos estudios, y el ejercicio físico. ¿En qué medida considera que estas opciones están respaldadas por la evidencia?
R. Podemos asegurar que la actividad física mejora la función cognitiva en individuos ancianos a la luz de los estudios epidemiológicos, los ensayos clínicos controlados a corto plazo en participantes no dementes y la investigación biológica. Muchos estudios epidemiológicos observacionales han evidenciado que el ejercicio físico previene el declinar cognitivo y retrasa el inicio de la demencia. Esto no ha sido confirmado en estudios controlados, si bien hay datos recientes que sugieren que en adultos con alteración subjetiva de la memoria, un programa de actividad física durante 6 meses aporta una mejoría modesta del estado cognitivo (Lautenschlager NT, et al. JAMA 2008: 300:1027-37).

Igualmente, el ejercicio físico puede mejorar los síntomas de los pacientes de Alzheimer, pero todavía estamos lejos de poder definir la mejor estrategia terapéutica y preventiva en términos de tipo, duración e intensidad de la actividad física.

En el ICAD de Chicago diferentes grupos convergieron acerca del tema de que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, especialmente el ácido doicosahexaenoico (DHA), y tal vez otras alternativas basadas en nutrientes, han demostrado que juegan un papel importante en la etapa en la que el enfermo no está demente, pero que su papel queda desdibujado cuando se aplica a enfermos de Alzheimer.

Philip Scheltens presentó los resultados de un ensayo controlado de 12 semanas de duración con una bebida multinutritiva en 212 enfermos de Alzheimer no tratados con IACE ni con Memantina. Este bebida contenía una mezcla de ingredientes que se consideran necesarios para la síntesis de membrana y la formación de sinapsis (uridina-5’-monofosfato (UMP), ácidos grasos poli-insaturados omega-3, colina, fosfolípidos, vitaminas B y antioxidantes (Souvenaid®). Encontró una elevación de DHA en plasma en el grupo tratado, a la vez que mejoría en algunas escalas de memoria, aunque los cambios en el ADAS y el MMSe no fueron significativos.

En el futuro, la prevención de la EA deberá basarse en guías que gobiernen los hábitos de la vida diaria, como la dieta, la actividad cognitiva y la actividad física.
P. Parece claro que hay grandes lagunas en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Puede que ese desconocimiento explique el hallazgo en estudios epidemiológicos de asociaciones de difícil explicación. Podría ser el caso de la asociación con trastornos del metabolismo de la glucosa o la reciente descripción de asociación con la soltería. ¿Nos podría dar su opinión al respecto?
R. La suma de condicionantes genéticos y ambientales a lo largo de la vida da como resultado que la EA aparezca relacionada con el envejecimiento y con el alelo ε4 de la APOE. Dicha carga genética nos puede condicionar desde el nacimiento a un patrón social, educativo y conductual determinado que al interaccionar con factores del entorno jueguen un papel patogénico o protector. En el estudio de las viudas de Finlandia de la 2.ª Guerra Mundial parece claro que permanecer viuda sin compañía durante muchos años aumentaría el riesgo de padecer EA en relación a aquellas viudas que decidieron volver a casarse o vivir acompañadas. En todo caso, queda por ver si es más relevante el hecho de lo que les condiciona a no volver a vivir en compañía o la posible protección que representa la interacción social.

P. Se ha cuestionado la validez de la hipótesis inflamatoria en la enfermedad de Alzheimer. ¿Considera que sigue vigente?
R. La inflamación aparece en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. No conocemos el papel que juega dicha inflamación en la patogenia de la enfermedad. Estudios epidemiológicos en la década de 1990 demostraron que las personas tratadas con anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) tenían menos riesgo de padecer la enfermedad. Los trabajos experimentales también demostraron que algunos AINES tenían una acción directa antiamiloidea. Sin embargo, hasta ahora, los ensayos clínicos prospectivos controlados no han conseguido demostrar la eficacia necesaria para que puedan ser recomendados en el tratamiento preventivo ni en el sintomático.

P. Parece despertar el máximo interés la discriminación entre trastorno cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. ¿Qué expectativas hay de que se pueda diferenciar entre ambas entidades?
R. Un equipo capitaneado por Bruno Duvois (Lancet Neurology, 2007) ha establecido un nuevo criterio diagnóstico de la EA en fase prodrómica, es decir, antes de que se manifieste la demencia. La validación de este criterio en el futuro, basado en el déficit de memoria episódica y la evidencia objetiva de cambios en el LCR y/o neuroimagen estructural y/o neuroimagen molecular, permitirá acotar mejor el concepto de deterioro cognitivo leve.

P. Usted publicó hace un tiempo que la enfermedad de Alzheimer podía ser un caso de pleiotropía antagónica tal que la enfermedad implicaría que la expresión temprana de genes ventajosos tuviera consecuencias patogénicas en las etapas tardías de la vida. ¿Qué implicaciones tiene esta posibilidad?
R. En la actualidad, la causa de la enfermedad de Alzheimer es desconocida. El conocer los distintos genes que se han seleccionado con la evolución de las especies, podría dar lugar a comprender mejor el papel de genes relacionados con el aumento de actividad metabólica cerebral y los mecanismos de neuroprotección que necesariamente han aparecido en el humano. Igualmente, ayudaría a entender que algunos de estos genes podrían tener un papel relevante en etapas iniciales del desarrollo (gen de la reelina), mientras que otros (¿mitocondria?) serían fundamentales en el mantenimiento de las funciones cerebrales en unas etapas determinadas de la vida. El envejecimiento representaría una etapa para la que dichos genes ya no estarían preparados y ello conllevaría su pérdida de función y aparición de los fenómenos de neurodegeneración... D.P.
Fuente: Revista de Neurología 15/10/2008

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