lunes, 27 de septiembre de 2010

Entrevista al Dr. José Luis Molinuevo con motivo del Día Mundial del Alzheimer

Pregunta. Parece que tiene fuerza la tendencia a considerar el constructo DCL (deterioro cognitivo leve) como poco consistente en su capacidad para predecir la evolución a enfermedad de Alzheimer (EA) y a ser reemplazado por el de EA prodrómica. ¿Opina que va a ser así?
Respuesta. ¡Sí, sin duda! Esto es debido a que el DCL es un concepto sindrómico, mientras que la EA prodrómica es etiológico. Es decir, la EA prodrómica, en definitiva, implica el diagnóstico etiológico y precoz de la EA. Etiológico mediante el uso de biomarcadores y precoz porque la sintomatología presente es mínima, habitualmente sólo es un problema de memoria episódica.

P. ¿Cree que la inclusión de pacientes con DCL en ensayos clínicos puede ser responsable de fallos o de escasa potencia estadística de éstos?
R. Sí, creo que es responsable de numerosos falsos negativos. Pensemos que un 40% de pacientes con DCL no tiene un sustrato anatómico de EA, por lo que es fácil entender que si probamos un fármaco que funciona para la EA, en una población en la que un 40% de sujetos no la tiene, lo más probable es que el ensayo sea negativo, ya que la población incluida no es la adecuada y no se debe necesariamente a que el fármaco no funcione. De hecho, estudios post-hoc de estos ensayos con poblaciones ‘biomarcadas’ (p. ej., ApoE4 +) han demostrado la eficacia del fármaco.

P. ¿Podría definir brevemente los criterios de la EA prodrómica? ¿Considera que en un plazo corto se abandonarán los criterios diagnósticos que se han utilizado estas últimas décadas?
R. En los nuevos criterios de investigación de la EA, la fase prodrómica se define como la fase sintomática predemencia de la EA, que se caracteriza por la presencia de síntomas que no son lo suficientemente graves como para cumplir los criterios diagnósticos actuales de la EA. De acuerdo con estos criterios, la EA probable se define por un criterio central, que es la alteración de la memoria episódica, junto con la presencia de un marcador biológico, biomarcador, anormal. La aplicación de estos criterios permitiría diagnosticar la EA tanto en fase prodrómica como en fase de demencia. Como ya hemos mencionado, la EA prodrómica, en definitiva, implica el diagnóstico etiológico y precoz de la EA. Etiológico mediante el uso de biomarcadores y precoz porque la sintomatología presente es mínima, al tener sólo un problema de memoria episódica.

P. Sin embargo, los nuevos criterios diagnósticos se basan, en buena medida, en el uso de biomarcadores que tienen una capacidad predictiva limitada de la progresión de la enfermedad. ¿Estamos muy lejos de disponer de signos patognomónicos precoces?
R. No exactamente, el problema de la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores que actualmente utilizamos (especialmente los de amiloide) es la discriminación entre controles y EA. Esto se debe a que muchos de estos controles son biomarcadores positivos, por lo que es muy probable que se encuentren en fase preclínica de la enfermedad (falsos controles). Por esta razón, al realizar las curvas COR los valores no son óptimos. Esto no es un problema para la fase prodrómica, pues el diagnóstico se establece al unir un síntoma clínico con la positividad del biomarcador, pero sí para la preclínica. A partir de esto, es fácil entender los resultados publicados recientemente en Arch Neurol, donde el 100% de sujetos con pérdida de memoria y presencia de niveles bajos de β-amiloide acababan con una demencia tipo EA (¡obviamente porque ya tenían una EA en fase prodrómica!).

P. ¿Qué grado de correlación se da entre los patrones neuropsicológicos y la expresión en términos de biomarcadores en los pacientes con Alzheimer?
R. En la EA, las correlaciones no son muy buenas porque ya es muy tarde, pero en fases previas existe una correlación dinámica entre biomarcadores y cognición en el continuo entre controles sanos y EA prodrómica muy buena. Resultados recientes de nuestro grupo también muestran esta correlación en la fase preclínica, lo cual sugiere que, en un futuro, espero que cercano, deberemos desplazarnos a estas fases para buscar tratamientos realmente eficaces.

P. Mientras tanto la previsión de la progresión hacia Alzheimer seguirá teniendo un componente probabilístico, de modo que es posible que estemos medicando a sujetos que no vayan a evolucionar a Alzheimer. ¿Se ha valorado el impacto coste-beneficio de esta posibilidad si se tienen en cuenta los efectos adversos?
R. Eso no será así si el diagnóstico se establece con un soporte biológico añadido de biomarcadores, tal como hemos explicado en las preguntas previas. Por su argumento, impacto coste-beneficio, y otros muchos, como es la necesidad de un diagnóstico precoz, ésta será la realidad en un futuro no lejano.

P. Han sido frecuentes los ensayos clínicos que han fracasado. Tal vez una de las implicaciones más graves de estos fallos sea mostrar la debilidad de los modelos animales que han sustentado estos desarrollos con el consiguiente dispendio de recursos apuntando en direcciones equivocadas. En vista de los nuevos criterios de definición de EA prodrómica, ¿sería exigible que a partir de ahora los modelos animales fueran validados por expresar el mismo fenotipo en términos de marcadores que los pacientes con Alzheimer?
R. Personalmente no creo que éste sea el problema fundamental. Tengo el firme convencimiento de que el verdadero problema radica en la inclusión en el ensayo de una población con una enfermedad excesivamente avanzada. La mayoría de los fracasos de pruebas con fármacos que modifican el curso evolutivo de la enfermedad se ha producido en pacientes con una EA en fase de demencia, lo cual, sin duda, es demasiado tarde. Espero que la industria y las autoridades sanitarias abran los ojos a esta realidad y se planteen un cambio radical en la política de realización de ensayos clínicos.

P. La dificultad en el progreso pone de manifiesto nuestra ignorancia sobre la fisiopatología de la enfermedad. ¿Podría definir el hallazgo más relevante a la vez que consistente de los últimos años?
R. El problema radica en que nos centramos en tratar de modificar una vía fisiopatológica en un momento de la enfermedad en que simultáneamente se han disparado numerosas cascadas patogénicas. Yo destacaría la importancia de la secuencia de ‘positivización’ de los marcadores diferentes desde la fase preclínica a la clínica; en este sentido nuestro grupo ha obtenido unos hallazgos muy interesantes que esperamos poder comunicar en breve.

P. Parece muy relevante la iniciativa de la Coalición contra las enfermedades mayores (CAMD), liderada por el Critical Path Institute de la FDA, de constituir una base de datos común a partir los resultados de 11 ensayos clínicos fallidos. ¿Qué expectativas cree que se derivan? Por otro lado, parece que el liderazgo en iniciativas ambiciosas como ésta, que conllevan la convergencia de 12 entidades biofarmacéuticas, lo asume Estados Unidos, mientras que las posiciones europeas resultan más conservadoras, ¿vería correcta esta apreciación?
R. Sí, creo que debemos admitir que Estados Unidos sigue siendo, para bien y para mal, el motor en el desarrollo biomédico (al menos en nuestro campo). Esta iniciativa es importante, porque siempre se aprende más de los errores que no de los aciertos.

P. Se han abierto expectativas en relación con el análisis de los resultados del tratamiento precoz con intención preventiva en sujetos con Alzheimer de aparición temprana, portadores de una mutación dominante del gen de la presenilina 1 como los descritos por Lopera en Medellín. De hecho, este estudio parece considerarse fundamental para la iniciativa de prevención del Alzheimer (API). Pero, ¿son representativos estos pacientes de los enfermos con Alzheimer más frecuentes?
R. Estos pacientes no son representativos, pero el desarrollo e inicio de estas iniciativas genera y contribuye al cambio conceptual, que es muy importante. Es esencial que nos acerquemos a la fase preclínica para realmente generar un impacto terapéutico eficaz. Sin duda, esta iniciativa pone la diana en el objetivo adecuado, aunque no sea representativo.

P. ¿Considera que hay una protocolización apropiada de la terapéutica del Alzheimer en sus distintos grados de progresión?
R. No; principalmente, porque no hay nada científicamente definido en las fases prodrómicas y preclínicas que suponen unos 15 años silentes de la enfermedad. La fase de demencia está abordada en numerosas guías, aunque la acción final está sometida a tantas circunstancias, que depende del buen hacer de cada médico ante cada paciente concreto.

P. Parece que está fuera de duda la eficacia de las unidades interdisciplinarias de Alzheimer, sin embargo no se han desarrollado conforme a su potencialidad, ¿lo atribuiría a alguna razón?
La razón es fundamentalmente económica junto a la falta de visión de nuestros dirigentes; no sé si la responsabilidad pertenece a políticos o gestores de hospitales. Llegará el día en que podremos establecer el diagnóstico y tratamiento en fases muy precoces y realizar una profilaxis secundaria respecto a la aparición de la demencia. Esto inicialmente será costoso, por lo que muchos dirigentes se opondrán, pero a largo plazo será coste-eficaz, lo cual espero ayude a abrir los ojos a los inversores y asesores políticos. Que conste que mis palabras no pretenden criticar a nadie, sino corresponsabilizarles y hacerles tomar conciencia de la magnitud del problema y dónde se debe actuar en la lucha hacia la curación de esta enfermedad.

Prof. Dr. Juan V. Sánchez-Andrés
Depto. Médico, Viguera eds.

Dr. José Luis Molinuevo
Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos. Servicio Neurología, ICN Hospital Clínic i Universitari, Barcelona. Codirector del Área de Demencia de Revista de Neurología.

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