Reseña Histórica de la Enfermedad de Parkinson (artículo de revisión)

Resumen

Dr. James Parkinson (1755-1824)

Al escuchar hablar de la enfermedad de Parkinson, nos referimos a un trastorno neurológico descrito en 1817 por el médico inglés James Parkinson (1755-1824). En su monografía de 66 páginas “ An Essay on the shaking palsy”, la señala como una condición consistente en “movimientos temblorosos involuntarios, con disminución de la potencia muscular en la movilidad pasiva y activa, con propensión a encorvar el tronco hacia adelante y a pasar de caminar a correr; los sentidos y el intelecto no sufren mayor daño”. En ningún momento mencionó la rigidez que acompaña a estos enfermos, lo cual para algunos implica una ligereza en la observación, pero es más probable, como nos comenta el Dr. Jaime Court, que se debiera simplemente a que en ese tiempo el tono muscular no se examinaba. De todos modos hay que reconocer que la casuística no fue rigurosa: de los 6 pacientes estudiados, solo 2 reunían los rasgos característicos y 3 fueron observados superficialmente. El primero era un jardinero de más de 50 años, sin antecedente mórbidos, no tenía vicios siendo su vida regida por la sobriedad y la templanza. Su segundo caso fue un asistente de la oficina de un magistrado al que divisaba de vez en cuando en la calle averiguando que tenía más de 60 años, aficionado a beber licores espirituosos. El tercero se trataba de un marinero de 65 años, que atribuía su enfermedad a dormir sobre tierra húmeda durante varios meses en una prisión española. Parkinson dio como explicación del fenómeno, una alteración en el funcionamiento de la médula espinal, que podría extenderse al bulbo, descartando un compromiso más alto, ya que no encontró “modificación del intelecto ni de los sentidos”. El gran mérito de Parkinson consistió en relacionar un conjunto de síntomas y signos en una entidad común.

Antecedentes históricos

En los textos vedas (2000-1500 a.C), estructurados en forma de himnos, figuran personas “temblorosas” con dificultad en la concentración del pensamiento. Curiosamente, en ellos como terapéutica se aconsejaban la utilización de una planta (Mucura Pruriens, de la familia de las Fabaceas) que contiene aproximadamente 3% de L-Dopa.

Asimismo, en la medicina de Mesopotamia (2012-2004 a.C.) y un texto médico antiguo de esa cultura llamado “Manual Diagnóstico Akkadian” (1060 – 1016 a.C.) clasifican los distintos tipos de temblor de reposo, parece que considerandi su amplitud y los denomina “tararu y ratatu”.

Papiro, Medicina China Nei-king y Medicina Tradicional Hindú 

Un papiro egipcio de la IX dinastía (1500-1200 a.C.) alude a un rey al que "la edad había aflojado su boca, escupía continuamente", lo que podría corresponder a la sialorrea parkinsoniana. En el tratado de medicina tradicional China Nei-king (800 aC), en los capítulos Su-wen (preguntas sencillas) se menciona personas con temblor de manos y agitación de cabeza, atribuyéndolo a la disminución del principio Yin en relación al Yan, que ocurre con la edad. El conocimiento más sorprendente de la enfermedad de Parkinson procede de la medicina tradicional de la hindú, escrito en sánscrito como “Ayurveda” que significa “ciencia de vida” y que en los años 5000 a 3000 a.C. construyó la principal alternativa de salud en ese país.

En el 300 a.C. surgió la cotribución más importante de la literatura Ayurvédica con su tratado “Medicina Charaka” en este tratado se recopilan los conocimientos previos: por ejemplo, se recogen las aportaciones de Susruta Sambita, un cirujano hindú que describió el enlentecimiento y la acinesia existentes en la enfermedad y consideró la influencia de algunos tóxicos que podrían provocar rigidez y temblor. También este autor llamó la atención aobre el temblor cefálico y el temblor generalizado, que se veía en la enfermedad antes de que el tratamiento como lo conocemos hoy modificara la evolución de la enfermedad. Este síntoma tremórico, al igual que el disbalance de la marcha fue descrito posteriormente por Madhava en el S. VII en su tratado “Madhanidanum”.

En una cita del Antiguo Testamento, específicamente en el Eclesiastés (300-200 aC) podemos leer: "En el día que tiemblen los guardianes de la casa y se encorven los hombres fuertes" (Eclesiastes 12; 3-8). Esta sentencia, aparentemente extraña, adquiere sentido con la interpretación clásica en que cada parte del cuerpo está representada de forma simbólica, de modo que "los guardianes de la casa" significan las manos y "los hombres fuertes" se refiere a los hombros, es decir temblor de manos y encorvamiento de hombros.

El Charakasamhita (380 aC), uno de los libros sánscritos del Aryuveda contiene la descripción de varios tipos de temblor, a veces asociado a parálisis; entre ellos se observaron alteraciones de las funciones superiores en las que incluyeron la UDANA y PRANA (disartria y disfasia). Además, observaron que cuando la enfermedad progresaba aparecían demencia y depresión llamadas en sanscrito SMRTIKSHAYA y VISHADA. La lentitud de movimientos era bien conocida por los griegos (bradikinesia). 

Leonardo Da Vinci - Hipócrates de Cos

Hipócrates (460-370 aC), por su parte, escribió acerca del temblor en personas cuyas manos estaban quietas.

En manuscritos chinos clásicos (Canon del Señor Amarillo, capítulo "Chan Zhen", siglo I aC) se describe un enfermo de 59 años con un temblor invalidante, el paciente era incapaz de alimentarse por sí mismo, y presentaba un parpadeo lento y perezoso.

La medicina europea también cuenta con una historia previa prolija que inicia con el médico griego, radicado en Roma, Claudio Galeno (129-199 a.C) distinguió el temblor de reposo y lo diferenció del temblor postural y cinético.

El primero que se refirió al Parkinson en forma directa, fue el genio del Renacimiento, Leonardo da Vinci (1452-1519). Fascinado por la estructura y funcionamiento del cuerpo humano, advirtió que algunas personas experimentaban simultáneamente movimientos anormales involuntarios (paralitic), dificultad en realizar acciones volitivas y temblores (tremanti). Relataba “aparece claramente en paralíticos cuyos miembros se mueven sin consentimiento de la voluntad y esta voluntad, con todo su poder no puede impedir que las extremidades tiemblen”.

En Enrique VI, de William Shakespeare (1564-1616), uno de sus personajes, Say, agita, estremece e inclina la cabeza, semejante a los enfermos de Parkinson. En una escena Dick pregunta intencionalmente a Say ¿Porqué tiemblas de ese modo? y Say contesta: “es debido a la parálisis y no al miedo”. En el Buen Samaritano de Rembrandt (1606-1669) la cara y las manos del posadero adoptan una forma típicamente parkinsoniana.

En 1690 un médico húngaro llamado Ferenc Papái Pariz describió la enfermedad definiendo sus cuatro síntomas cardinales y curiosamente por la dificultad de su idioma pasó desapercibido, pero su aportación histórica intentó enmendarse en una revisión realizada en la revista Parkinsons disease and related Disorders, recientemente.

Franciscus de le Böe, llamado Sylvius (1614-1672) realizó varios estudios basándose en los diferentes temblores. Distinguió los que aparecía en reposo (tremor coactus) de los que ocurrían cuando el individuo realizaba un movimiento (motus tremulous). En el mismo sentido, Francois Boissier de Sauvages de la Croix (1706-1767) estableció claramente que existían temblores de reposo, “palpitaciones”, que desaparecían cuando el paciente intentaba hacer algún movimiento.

El famoso cirujano escocés John Hunter (1728-1793) comentaba en Londres, en 1776, en una reunión científica un caso clínico: “Las manos de Lord L. están perpetuamente en movimiento sin que exista sensación de cansancio. Cuando él duerme, sus manos etc. están perfectamente quietas, pero cuando el despierta, al poco rato comienzan a moverse”. Las artes y letras también nos han dejado señales que este mal no es de aparición reciente.

Jean-Marie Charcot  (1825-1893)

Hasta en ese entonces, ninguno consiguió aislar la enfermedad como una entidad nosológica hasta la aparición del trabajo publicado por el Dr. James Parkinson (médico clínico, sociólogo, botánico, geólogo, y paleontólogo Londinés, nacido en Shoreditch (Hoxton), pueblo cercano a Middleesex en 1755 a 1824) que dedica parte de sus estudios a la gota, y publicó varios tratados sobre esta enfermedad, pero el libro que le dio más fama fue el “An Essay on the Shaking Palsy” (1817) donde describe la parálisis agitante, enfermedad que hoy lleva su nombre, enfermedad de Parkinson. Él tuvo la virtud de hacer una descripción clínica del desarrollo de la enfermedad en seis pacientes, algunos de los cuales encontró durante sus viajes, les interrogó y concluyó que le problema era más evidente que las noticias habías llegado hasta él, a través de los textos clásicos. Alguno de los casos, pudo ser seguido en el tiempo y en ellos describió la forma concisa como los síntomas avanzaban, de manera que casi consiguió clasificar los estadios en apariencia parecidos a los que se observan hoy. En el siglo XIX la enfermedad no tratada evolucionaba muy rápido postrando al paciente en la cama donde fallecía en poco tiempo a consecuencia de las infecciones. Entre sus casos concluyó que los síntomas motores aparecen en una extremidad y se van extendiendo lentamente a otras definiendo así el paso de un estadio a otro. También determinó con frecuencia la debilidad o cansancio como primer síntoma en la extremidad afectada y se fijó de que esos pacientes no tuvieran signos reumáticos en la extremidad. Por tanto, fue el primero en describir el síntoma de fatigabilidad. Además de otros síntomas no motores como la sialorrea y el estreñimiento y presentes en las fases iniciales de la enfermedad y que empeora mucho en las fases avanzadas. Le llamó la atención también la presencia de “un sueño perturbado” y otros síntomas de aparición tardía, como el trastorno del Lenguaje con hipofonía, mala pronunciación de los sonidos y la disfagia; sin dejar de lado la micrografía por la que se interesó enfáticamente.

Silla vibratoria diseñada por Charcot.

En 1872 Jean-Marie Charcot  (1825-1893), neurólogo francés, padre de la neurología clínica, refinó el concepto de la enfermedad y la difundió en su escuela de Medicina del Hospital de la Salpetieré de París. Fue el primero que distinguió la bradicinesia (separándola de la rigidez) como un síndrome cardinal de la enfermedad, ya que aunque James Parkinson describió la dificultad de los pacientes para llevarse los alimentos a la boca y cuenta como se sentían que acercar al plato, creía que este signo se debía al temblor. El también reconoció casos que más tarde se conocieron como Parkinsonismos Plus e instauró de  manera empírica en tratamiento con anticolinérgicos en el S. XIX. Él realizó los primeros registros gráficos del temblor y diseñó la silla vibratoria como terapia, tras observar que los pacientes con Parkinson, después de realizar tormentosos viajes con múltiples zarandeos en tren llegaban a su consulta menos rígidos que los que vivían en las proximidades de su consulta. Una reivindicación de esta aportación terapeútica se ha publicado en la revista Neurology en 2013. Asímismo, con sus estudiantes además de las descripciones nos aportaron hermosos dibujos a pluma de sus pacientes y enfatizó el caso del señor Bachére, que no sufría un temblor llamativo y por el contrario presentaba una flexión inusual del tronco típica de la enfermedad de Parkinson, asociada a una rigidez marcada. Motivado por solucionar la incontinencia salivatoria de algunos pacientes, utilizó la hyoscyamina (escopolamina) droga conocida como inhibitoria de la salivación. La mejoría inesperada del temblor luego de este tratamiento, hizo que sustancias con propiedades similares fueran utilizadas en los próximos 100 años. Desafortunadamente su administración no es inocua, y la sobredosis “pone al paciente rojo como una betarraga, seco como un hueso y loco como un gallina”, según afirma un investigador de la época. John Cooke (1756-1838) en “A Treatise on Nervous Disorders”, considerada la obra más significativa de la neurología de ese tiempo, lo cita en el capítulo relacionado con las parálisis.

Charcot y su "Curva miográfica" (1887). El trazado superior representa un temblor de intención (cinético) en Esclerosis Múltiple, mientras que en el inferior un temblor parkinsoniano durante el movimiento voluntario.

Dibujos caracterizando la enfermedad de Parkinson de la escuela de Charcot.

Un interesante ejemplo de parkinsonismo debido a intoxicación ocurrió en 1810 y fue descrito detalladamente 14 años después. Marineros británicos al sabotear un barco español naufragado cerca de Cádiz cargado con mercurio, luego de la ruptura de algunas “botijas” experimentaron “temblor, parálisis y sialorrea, agregándose posteriormente caída de los dientes y alteraciones dérmicas y respiratorias”.

J. Parkinson al parecer en su tiempo no fue muy conocido, a tal punto que el eminente médico francés Germain Sée (1818-1896) (De la chorée et des affections nerveuses en general, 1851) se refiere a Parkinson como “Patterson”, sin la más mínima objeción de sus colegas de la Academia de Medicina de París.

En el Manual de Enfermedades del Sistema Nervioso (1893) W.R. Gowers apunta: “En mi propia experiencia, el arsénico y la indian hemp (marihuana), la última algunas veces combinada con opio son de mayor utilidad”. El relacionó la enfermedad a depresión, catatonía e histeria considerándola una neurosis. Aunque en las postrimerías del siglo XIX la enfermedad de Parkinson ya era reconocida, la incorporación a nivel mundial fue fruto del azar. A fines del siglo XIX, investigadores como Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) y Charles Sherrington (1857-1952) exploraron la microanatomia y fisiología del cerebro, distinguiendo detalles como la sustancia nigra, globus palidus, tálamo y otros, reunidos en el nombre genérico de ganglios basales.

Edouard Brissaud (1852-1909), sugirió en 1894 que la parálisis agitante podía ser debida a una lesión vascular en la sustancia nigra, al relacionar un tuberculoma de esa zona con la sintomatología que había tenido el paciente. De esta forma rechazaba terminante las teorías en boga que le aducían una causa muscular o la consideraban neurosis.

En 1913, un patólogo alemán de nombre Friederich Lewy (1885-1950) descubrió en el citoplasma de pacientes fallecidos con Parkinson la presencia de una estructura redondeada que se teñía de rosado y supuso que podía ser un marcador para la patología. Luego de 83 años, el cuerpo de Lewy se descubrió que contenía proteínas como la parkina, ubiquitina y alfa-sinucleina, esta última codificada por un gen del cromosoma 4. Entre 1918 y 1926 la Gran Encefalitis Epidémica (Enfermedad letárgica o de von Economo) afectó al mundo. Se estimó en 20 a 40 millones las personas infectadas, 5 millones de los cuales después de meses o años desarrollaron síndrome parkinsoniano. A diferencia de la Enfermedad de Parkinson, en estos pacientes no se encontraron cuerpos de Lewy. En 1919, Constantin Tretiakoff descubrió que la lesión básica asentaba en la sustancia nigra, la que encontró despigmentada en nueve cerebros de pacientes parkinsonianos y también en fallecidos de encefalitis. A pesar de ello, su punto de vista fue resistido por personalidades como Oskar y Cecile Vogt. Sin embargo a partir de 1925 los estudios confirmaron la asociación con dichas lesiones, más aún, cuando Freeman demostró que los axones terminaban casi completamente en el núcleo lenticular.

El sueco Arvid Carlsson en 1956, reprodujo un modelo experimental de parkinsonismo en conejos tratados con reserpina. Estableció que la noradrenalina y dopamina (no reconocida en ese tiempo como neurotransmisor) estaban reducidas. Carlsson sostuvo que la dopamina era un neurotransmisor y la sintomatología parkinsoniana se debía a su disminución, lo cual como sucede muy a menudo, inicialmente fue objetado. Afortunadamente, su postura fue confirmada y en el año 2000 se le concedió el Premio Nobel de Fisiología. En 1960, O. Hornikyewicz y W. Birkmayer demostraron que los cerebros parkinsonianos tenían 80 a 90% menos dopamina deduciendo que su administración podría aliviar a estos enfermos. Como la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, inyectaron Dopa con resultados espectaculares. La Dopa (hidroxifenilalanina) era conocida desde 1913, cuando Marcus Guggenheim, bioquímico de la compañía Hoffman-La Roche, la sintetizó justamente de una planta que crecía en el jardín de su jefe Fritz Hoffmann. Desgraciadamente los efectos colaterales (hipotensión, fatiga, náuseas y vómitos) hicieron que el tratamiento fuera impracticable.

George Constantin Cotzias (1918-1977), un griego, médico investigador en Brookhaven National Laboratory N.Y., Estados Unidos, en 1967, administró L Dopa en dosis progresivas por vía oral, obteniendo un método terapéutico altamente efectivo. Según nos relata el Dr. Court, Cotzias se enteró a través de un estudio epidemiológico en el cual participó el Dr. Pedro Schüller (Profesor de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile), que en Corral Quemado, una mina de manganeso situada en Andacollo, en el norte de Chile, algunos mineros desarrollaban un cuadro semejante al Parkinson. Surgió de esta manera, en 1969 uno de los estudios más interesantes en relación al Parkinson que se llevó a cabo durante varios años. Las dosis empleadas en el tratamiento de los mangánicos (hasta 16 grms), entusiasmaron a los médicos en general para emplear el medicamento con mayor confianza.

En las décadas siguientes, se han ensayado diferentes compuestos, pero la L-Dopa o sus combinaciones sigue siendo el pilar terapéutico. A pesar que se ha logrado un mejor control de los pacientes, la tolerancia, intolerancia o resistencia experimentada por muchos, ha conducido a reconsiderar también la cirugía, la cual se había intentado desde principios de siglo. Efectivamente, en 1909, Victor Horsley (1857-1916) resecó una porción del cortex precentral, reemplazando el temblor por una pérdida absoluta del movimiento. Luego, probablemente influenciados por la encefalitis se invocó una causa infecciosa. Se procedió entonces a puncionar senos maxilares, resecar amígdalas, y un sin fin de probables fuentes sépticas. En la década del 30, al igual que Parkinson, se volvió a pensar en una localización medular. Es así como Puusepp y Pollock propusieron seccionar las raíces posteriores y Tracy Putnam en 1938, interrumpir el tracto piramidal a nivel de C2. Delmas-Marsalet y Van Bogaert, en 1935, extirparon el núcleo dentado, con cierta mejoría en la rigidez, pero notable empeoramiento del temblor. En 1937, Klemme al igual que Bucy y Case abordaron las areas 4 y 6 de Brodman consiguiendo hemiparesia espástica pero ninguna mejoría del temblor. 

Procedimientos semejantes se realizaron en los años siguientes con resultados deplorables, declarando Mackay en 1952 : “ La liberación quirúrgica de la hiperkinesia piramidal parece limitarse a la producción artificial de parálisis. El riesgo de convulsiones es otra desventaja. En suma, la cirugía tiene mínima aplicación en este vasto campo”. Probablemente, coincidiendo con una mejor comprensión de la patogenia, los esfuerzos se encaminaron a abordar quirúrgicamente los ganglios basales. La ablación del caudado y globus pallidus realizada por Meyers en 1940, con pobres resultados y alta mortalidad, fue reactualizada por Fenclon y Guiot en 1955, esta vez actuando solamente sobre el globus pallidus. En seguimiento de 2 años, obtuvieron 73% de mejoría con baja mortalidad. A comienzos de los 60, esta técnica fue reafirmada por Cooper y Hassler quienes se empeñaron en realizar lesiones más precisas. En ese tiempo, la arrolladora introducción de la L Dopa hizo decaer el interés por la cirugía. En los últimos lustros las circunstancias han llevado a insistir en nuevos procedimientos quirúrgicos. Entre ellas podemos señalar los efectos colaterales de la L-Dopa, la falla de la terapia médica, el adelanto en los sistemas de localización cerebral (estereotaxia), la atracción en introducir células potencialmente inductoras de neurotransmisores, el elevado costo del tratamiento medicamentoso y el progreso de la neurofisiología. Es así como talamotomías, palidotomías, implante de tejidos, estimulación profunda y radiocirugía son procedimientos vigentes, cuyos resultados son continuamente evaluados.

Muchos personajes han sido afectados por el mal. Entre otros, los jóvenes actores Michael J. Fox (1961-) y Vicky Lusón (1960-), la actriz Catherine Hepburn (1907-2003) el boxeador Mohamed Alí (1942- 2016), y figuras ilustres como William Humboldt (1767-1835), Francisco Franco (1892-1975), Adolph Hitler (1889-1945), Mao Zedong (1893-1976), Pierre Trudeau (1919-2000), Janet Reno (1938-) y Su Santidad Juan Pablo II (1920-2005). Por todas partes han surgido Asociaciones y Fundaciones con el propósito de continuar las líneas de investigación o establecer sistemas para hacer más llevadero esta enfermedad. En 1980 en Holanda, J.W.S. Van Der Wereld, un horticultor holandés portador de la Parálisis Agitante, le dió el nombre "Dr. James Parkinson" a un tulipan blanco y rojo que había desarrollado personalmente el cual fue premiado en una competencia internacional, convirtiéndose en el símbolo mundial del Parkinson. 

Michael J. Fox - Vicky Lusón - Mohamed Alí

Referencias bibliográficas

1.A history of neurological surgery. Earl Walker Ed. The Williams and Wilkins Company. Baltimore.1951

2.- A History of Neurosurgery. In Its Scientific and professional contex. Samuel H. Greeblatt Ed.The American Association of neurological Surgeons. Illinois. USA. 1997

3. Caine DB. What triggers the “shalking palsy”? Cerebrum: The Dana Forum of Brain Science . Disponible en: www.dana.org. 2002

4.- Court J, Kase JC, Palacios E, Mena I. Tratamiento del parkinson con L-Dopa. Rev Med Chile. 99:399-401. 1971

5. Court J. Neurotoxicidad por manganeso. En Parkinson y otras alteraciones del movimiento. Una puesta al día. Fernando Díaz Ed. Publicación de la Sociedad de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía. Tomo II. Santiago de Chile. 1999

6. Crónica de la Medicina. Plaza y Janes Ed.1995

7. Dole VP. George Constantin Cotzias. Biographical Memoirs. 68: 63-82. 1995

8. El extraño caso del Dr. Parkinson.Rafael González Maldonado.2002

9. Harshaw WA. History, Progress, and Current treatment of Parkinson’s disease. 1817- 2002. Disponible en: http://www.rafink.com/downloads/parktalk.doc

10. Historia: La enfermedad. Asociación Parkinson Madrid. Disponible en: http://www. parkinsonmadrid.org/historia.asp

11. Mena I, Court J, Cotzias GC. Levodopa, involuntary movements and Fusaric acid. Carta al editor. JAMA, 218: 1829-1830. 1971

12. Mena I, Court J, Fuenzalida S, Papavasiliou PS, Cotzias GC. L-Dopa en el control del manganeso crónico. Rev Med Chile. 97:343-351. 1969

13. Mena I, Court J, Fuenzalida S, Papavasiliou PS, Cotzias GC. Modification of chronic manganeso poisoning. New Eng J Med. 282:5-10. 1990

14. Mulheam RJ. “The shaking palsy”. The history of Dr. James Parkinson. Disponible en: http://www.parkinsons.ca/Week12.htm

15. Origins of neuroscience. A history of explorations into brain function. Stanley Finger Ed. Oxford University Press. New York. USA. 1994

16. Parkinson’s disease. Disponible en :http://sulcus. berkeley.edu/mcb /165_001/papers/man

17. Pearce JMS. The Lewy body. Historical note. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 71:214. 2001